2019年战“狼”(SLE)药物频传喜讯(上)

时间:2019-12-16 12:28   编辑:药渡咨询郭雷团队

千颂伊郭评语:

半个世纪可能是某些人的一生,但是SLE患者却用半个世纪的等待,等来了新药的爆发期。此时,不禁泪流满面,干眼症顺便缓解了一下,《献给干眼症患者的一阵“秋波”》。但是细看现在上市的药物,无论是Belimumab、Telitacicept、还是屡次折戟的Atacicept都是直接针对B细胞进行调控,跨适应症的Rituximab更是直接简单粗暴地把B细胞干掉。Anifrolumab和Brepocitinib则通过信号通路来影响免疫细胞的分化,试图最终影响B细胞的分化。最终都是对症不对根,不可避免的就是通过部分削弱自身的免疫来缓解症状,自然带来的就是感染风险的提高。

生物药已成为这个领域的中坚力量,但是生物药又以更新换代快而著称。如何踏上最新的时代,避免自己的产品从立项就已变为被“降维打击”的品种,成为药企必须考虑的问题。

鉴于已上市药物存在的感染风险增加等安全性问题,未来新药的研发要做的也很简单,降低副作用!如何实现这个目标,其实通过对整个在研药物(包括临床前)药物的分析,我们很容易可以窥见整个领域药物发展的历史路径,跳出当前的维度来看待这个领域药物的发展趋势。

2019年,对中国系统性红斑狼疮患者来说是满怀期待的一年。7月,由葛兰素史克公司原研,备受瞩目的Belimumab(贝利木单抗)在中国获批上市,紧接着国内荣昌生物自主研发的Telitacicept(泰它西普),治疗系统性红斑狼疮的临床Ⅱ/Ⅲ期试验达到关键临床终点,显示良好的临床疗效。9月,阿斯利康研发的Anifrolumab,用于治疗系统性红斑狼疮的临床Ⅲ期试验(TULIP2研究)达到主要终点,具有临床意义的疾病活动显著降低,未来有可能是中国患者的一项选择。12月6日,从中国药监局审评中心获悉,辉瑞公司的PF-06700841用于治疗系统性红斑狼疮获得NMPA临床试验默示许可。

2018年系统性红斑狼疮全球市场约12亿美元,中国市场约2亿美元。弗若斯特沙利文预计2019至2030年复合增长率为21.7%,2030年全球市场将达到149亿美元,中国市场将达到21.3亿美元。Belimumab是全球唯一一款治疗系统性红斑狼疮的生物药,2011年在美国首次上市,2012年全球销售额为1.06亿美元,2018年全球销售额为6.29亿美元,上市以来年复合增长率为28%。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)典型症状是面部出现类似蝴蝶的红斑,而狼疮一词来源于18世纪,人们认为SLE的面部红斑表像被狼咬伤所致。SLE是一种异质性较强的自身免疫性疾病,患者体内产生大量自身抗体,进而攻击多脏器和组织引起多系统受累。目前认为,其是由环境、病毒、药物、激素等刺激因素与多基因相互作用引起免疫系统异常而发生。

中国发病率较高,而且需要长期治疗

据估计SLE全球发病率约为30~50/100,000,多发于15-45岁的育龄女性,女性发病率约是男性的9倍。种族是影响发病率的重要因素,其中非洲人,亚洲人和西班牙人中,SLE的发病率和患病率较高,除此外,他们倾向于较早发病,并且疾病更加严重。目前中国患者有一百多万人,患病率约为70/100,000,SLE患者5年生存率为94%,10年生存率为89%。

SLE用药现状

目前国内SLE临床常用药主要是抗疟药(羟氯喹)、糖皮质激素和免疫抑制剂。羟氯喹治疗SLE有利于控制病情改善狼疮肾炎及神经性狼疮症状,并能减少复发和提高生存率,不过在安全评价方面,其可能会引起视网膜异常改变。糖皮质激素如泼尼松可快速抑制机体的免疫状态、减轻临床症状,是SLE诱导缓解期最为常用的药物之一,中长期治疗应将激素减量至泼尼松≤7.5mg或相当剂量,并尽可能逐渐停用激素,糖皮质激素会诱导发生骨质疏松或器官不可逆损伤等。羟氯喹和糖皮质激素单药治疗或联用疗效不佳时,临床会根据生育意愿等多因素考虑选择联合使用免疫抑制剂,如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤。

生物靶向药,目前主要有Rituximab(利妥昔单抗)和Belimumab。Rituximab是靶向CD20的人/鼠嵌合抗体,选择性清除异常增殖的B细胞,减少自身抗体的产生。Rituximab联合基础治疗,能减少SLE患者糖皮质激素用量,关节,皮肤,肾脏和血液系统的临床受累改善率分别为72%,70%,74%和88%。但目前还没有建立系统的安全性和有效性文件。 Belimumab用于在羟氯喹、激素和免疫抑制剂类一线治疗药物疗效不佳,或糖皮质激素不能减量的状况下使用。

尚未满足的市场需求

相对于传统治疗,生物靶向制剂疗效显著,副作用小,受到诸多期待。目前来看,存在市场品种单一,售价昂贵等问题。今年7月Belimumab获NMPA批准上市,是中国60年来首款治疗SLE的生物药。现在国内售价未定,假如按照美国采购价$669.42/200mg(皮下给药,每周一次)计算,年花费约$34,905,如果国内售价按照美国售价的60%计算,国内患者每年需要花费约$20,943(未考虑赠药等情况)。目前全球仅一款生物靶向药,显然无法满足中国约一百万SLE患者,全球约五百万患者的需求。

一项SLE患者Belimumab联合标准治疗七年,评价Belimumab的疗效和安全性,试验结果显示第52周达到SRI-4反应的百分,,安慰剂组为29%,贝利木单抗组为46%(P<0.05),第2年,贝利木单抗组为57%,到第7年,比例增加至65%。Belimumab在临床长期疗效中也显示出优越性。此外,Belimumab联合标准治疗十三年的疗效和安全性研究也强调了Belimumab在治疗SLE患者方面的优势。

Belimumab是FDA首次批准用于SLE患儿的药物,其基于一项评估93例SLE患儿的疗效试验,历时52周。与安慰剂加标准疗法相比,接受Benlysta静脉注射剂加标准疗法的儿科患者达到复合主要终点指标(SRI-4)的比例更高,并且其发生严重发作的风险更低,第一次发生SLE重症的时间也更长(160天比82天)。

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